Rákmodell

Kezdetben volt a felismerés. Több milliárd évvel ezelőtt a legkorábbi organizmusok sejtmag nélküli egysejtűek voltak. Mit tesz Isten, a korai genetikai programozás ezeket a sejteket arra hangolta, hogy a túlélés érdekében versenyezzenek egymással, ami bizony fejlődést eredményezett ^[1]. Megjelentek az összetettebb egysejtűek és ezek tovább versenyeztek. A fejlődés elkerülhetetlenül a sejtek fokozott együttműködését eredményezte, ami azután a többsejtűek kialakulásához vezetett. Az együtt dolgozó sejtek hatalmas előnnyel rendelkeznek az egyedül dolgozó sejtekkel szemben. A specializáció, a munkamegosztás és a sejtek közötti kommunikáció tette a többsejtű szervezeteket teljesítőképesebbeké.  Az együttműködés feltétele azonban, a sejtek prioritásainak alapvető megváltoztatása. Ahogy a sejtek riválisokból csapattársakká váltak, új szabályokra volt szükség. A közösségben a sejtek együttműködésre és koordinációra kényszerülnek. Csak azok a többsejtű szervezetek maradtak életképesek, amelyek elnyomják a saját sejtjeik közötti versengést, hogy a sejtjeik együttműködjenek. DE a régi, egysejtű programozás nem törlődött! Az új programok egyszerűen a régebbiekre lettek telepítve és ezek olyan szubrutinokat is tartalmaznak, amelyek letiltják a régiek futtatását. Az ősi verseny szabályait nem törölték el, hanem új szabályokat adtak hozzá a régiekhez. 

A többsejtűség fejlődésével tehát új genetikai utasítások adódtak hozzá a meglévőkhöz, a növekedés leállítására ^[2], a sejtek halandóvá tételére ^[3], a mozgásuk megakadályozására ^[4], a genomikus stabilitás ^[5] és az energiatermelésük megváltoztatására ^[6]. A genomhoz újonnan hozzáadott tumorszupresszor-gének elnyomták a régi, mindenáron növekedést utasító szubrutinokat. Az új proto-onkogének szubrutinjai pedig olyan növekedési faktorokat termeltek, amelyek aktiválják a régi növekedési szubrutinokat, de csak a megfelelő időben és helyen ^[7].  

A többsejtű társadalom normális törvénye és rendje akkor bukik meg, ha a sejtek krónikus, szubletális károsodást szenvednek. A sejtkárosodás nem lehet se túl sok, se túl kevés. Ha a sérülés túl súlyos, a sejtek elpusztulnak. Ha a sérülés túl enyhe, a kárt kijavítják a DNS javító mechanizmusok. De ha sérülés a szélsőértékek között van, vagyis szubletális, akkor a sejtek megpróbálják megtalálni a túlélés módját. Az olyan majdnem halálos mérgeknek való folyamatos kitettség, mint például a dohányfüst, azbeszt, korom, aflatoxin (penész), fapor, arzén, acetaldehid, vinilklorid, ciklofoszfamid, egyes vírusok (pl. malária, hepatitisz, Epstein-Barr, papiloma, HIV), baktériumok (pl. H. pylori) vagy a sugárzás, olyan természetes szelekciós nyomást jelentenek, amely az egyszerűbb, szívósabb sejteknek kedvez. Ezeknek nagyobbak a túlélési esélyeik, mert nagyon gyorsan szaporodnak, hajlamosak elvándorolni a test más részeibe és halhatatlanok. Azok a sejtek, amelyek nem alkalmazkodnak, nem maradnak életben. Az alternatíva tehát az, hogy a sejt figyelmen kívül hagyja a többsejtű társadalom normális szabályait és a saját túlélésért versenyez, vagy meghal. A túlélési stratégia a folyamatos károsodás ellen nem más, mint a sejt visszafejlődése az evolúciós kezdetek felé, amikor még egysejtű organizmusként létezett. Csak egyetlen biológia erő létezik, amely képes arra, hogy koherens viselkedéssé koordinálja a génmutációk százait! Az evolúció. Csakhogy ebben az esetben az evolúció nem előre megy, hanem visszafelé, mint a … rák.

Minden ismert rákkeltő anyag krónikus szubletális irritáló hatású. A krónikus, szubletális karcinogének erős szelekciós nyomást gyakorolnak és a sejtnek az ősi egysejtű szubrutinokat kell aktiválnia, hogy megmentse magát. A természetes szelekció bizonyos géneket előnyben részesít a túlélés érdekében. Ezek a növekedés, halhatatlanság, mozgás és az energiatermelés génjei. A rák magja minden többsejtű szervezetben megtalálható, a rákos viselkedés lehetősége minden sejtben benne rejlik, mert egyszerűen az evolúciós múltunk része. A mostani technológiánkkal már meg tudjuk állapítani, hogy a versenyt és a túlélést fokozó egysejtű gének pontosan azok a gének, amelyek a többsejtű szervezetekben rákot okoznak, ha kontroll nélkül maradnak ^[8].

A rák azért gyakori, nem pedig ritka esemény, mert nem előremutató evolúcióban összehangolt, de véletlenszerű új mutációk százait kell felépítenie, hanem csak viszonylag egyszerű fékező kontrollokat kell károsítania. Sokkal könnyebb csökkenteni egy gén funkcióját, mint növelni, vagy módosítani a kifejeződését. A rák előrehaladtával a sejtek egyre primitívebbé válnak és fokozatosan elvesztik speciális funkcióikat, visszafelé haladva az evolúcióban ^[9].

A rákos sejtek többé már nem reagálnak az utasításokra, a hormonokra vagy a szervezet által használt egyéb negatív visszacsatolásokra. A saját érdekükben növekednek, nem pedig a szervezet érdekében. El kell ismernünk, hogy bizony a rák egy atavizmus, egy korábbi genetikai játékszabályhoz való visszatérés, amit a szubletálisan károsodott sejtek túlélésért folytatott küzdelme idéz elő. A krónikus szubletális károsodás biztosítja a rákos átalakuláshoz szükséges időt és a folyamatos szelekciós nyomást. Az atavizmusok nem véletlenszerűek ^[10].

A rák nem valami random genetikai mutáció, hanem célzott visszatérés egy korábbi evolúciós szinthez. A legújabb kutatások bizonyítják, hogy a rákos sejtek több ősi egysejtű és kevesebb közelmúltbeli többsejtű időszakból származó génexpresszióval rendelkeznek. A rákos sejtek többször aktiválják azokat a géneket, amelyek növelik a sejtek közötti versenyt, ugyanakkor elnyomják azokat a géneket, amelyek ezeket az egysejtű késztetéseket próbálják irányítani és együttműködésre késztetni. A rákmutációk pedig nem véletlenszerűek, hanem a két géncsoport határán, az egysejtű és többsejtű élet találkozásánál jelentkeznek, pontosan úgy, ahogy az atavisztikus elmélet megjósolja. A tumorszupresszor gének mutációja háromszor gyakoribb, mint az onkogéneké. A kontrollt felszabadító mutációk tehát fontosabbak, mint a növekedést előidéző mutációk. A rák a meglévő funkciók feletti ellenőrzés elvételéről szól, nem új funkciók hozzáadásáról ^[11]!

Az evolúcióbiológiában nem a genetika, hanem a környezet játssza a fontosabb szerepet annak meghatározására, hogy mely mutációk hasznosak és melyek károsak. Ha a rákra evolúciós betegségként tekintünk, akkor az evolúciós biológia minden tétele alkalmazható rá, mi pedig az új perspektívából megpróbálhatjuk kezünkbe venni a kontrollt azok fölött a tényezők fölött, amelyek kedveznek a rák növekedésének ^[12].   

_______________________________________________

1. – Az egysejtű organizmusok önző lények, nincs senki, akinek segíthetnének és nincs, aki segítsen nekik. Céljuk a saját túlélésük és szaporodásuk. A siker érdekében versenyeznek a környező erőforrásokért. Az egysejtű szervezetek genomja évmilliók alatt alkalmazkodott és olyan tulajdonságok kombinációját fejlesztette ki, amelyek önmaga túlélési esélyeit maximalizálta. Ezek a gén-szubrutinok arra vonatkozó utasításokat tartalmaznak, hogy miként versenyezhetnek sikeresen más sejtekkel a környezetük dominanciájáért.

2. – Az egysejtű szervezetek mindenáron növekednek és szaporodnak. A többsejtű szervezetek szigorúan ellenőrzik a növekedést, a növekedést elősegítő gének (onko) és a növekedést elnyomó gének (szupresszor) segítségével. A sejtek csak a megfelelő helyen és a megfelelő időben növekedhetnek. 

3. – Az egysejtű szervezetek halhatatlanok, mert a végtelenségig képesek szaporodni. Egy többsejtű szervezetben a sejtvonalak nem élhetnek örökké. A sejtmagban levő kromoszómák végét egy sajátos kódkombináció, - un. telomer vég - védi, ami minden egyes osztódás során megrövidül. Ha egy telomer túl rövid lesz, a sejt nem tud tovább osztódni (ez a Hayflick határ) és aktiválódik az apoptózis.

4. – A helyváltoztatás az egysejtű szervezetek természetes állapota. Mozognak, hogy megtalálják a megfelelő környezetet. A többsejtű szervezeteknek biztosítaniuk kell, hogy a sejtjeik a megfelelő helyen rögzüljenek és ne mozogjanak, mert kölcsönhatásban vannak és függenek egymástól. A többsejtű szervezetek tapadó (adhéziós) molekulákat fejlesztettek ki, hogy a sejteket a megfelelő helyükre rögzítsék. A mozgás az egész szervezet szintjén történik, nem pedig az egyes sejtek szintjén.  

5. – Az egysejtűek a stresszre adott válaszként gyakran növelik a genetikai mutáció arányát, olyan összetett mechanizmusok segítségével, mint az aneuploidia, elcsúszott állás miatti hibás párosítás, polimeráz csúszás, génamplifikáció, az eltérésjavítás deregulációja és a pontatlan homológiák közötti rekombináció. A többsejtű szervezetekben a sejtek olyan mértékben függenek egymástól, hogy egy mutáció az egyik sejtben általában hátrányosan érinti a másik sejtet. Ezért a többsejtű szervezetek DNS javító mechanizmusokat fejlesztettek ki, hogy lassítsák a természetes mutációs rátát.

6. – A sejtek működéséhez szükséges energiát az adenozin-trifoszfát (ATP) molekula tárolja. Az energiatermelés legkorábban kialakult formája a glikolízis volt. Ez a folyamat egy glükózmolekulát két ATP-re és két tejsavmolekulára bont le és nem igényel oxigént. Az energiaátalakítás következő evolúciós lépése a fotoszintézis volt. A fotoszintetizáló baktériumok elszaporodása az oxigén légköri felhalmozódását okozta, ami megteremtette a feltételeket az energiatermelés harmadik típusának az oxidatív foszforilációnak (OxPhos) nevezett kémiai folyamat kialakulásához, ami a glükóz és az oxigén elégetésével harminchat ATP molekulát termel, valamint egy hulladékterméket, széndioxidot, amelyet kilélegzünk. Az OxPhos a sejt mitokondriumában történik. A legtöbb egysejtű szervezet a primitívebb glikolízist használja. A megnövekedett hatékonyság miatt, a többsejtű szervezetek sejtjei az OxPhos módszert használják, ha elegendő oxigén áll a rendelkezésre, mivel így tizennyolcszor több energiát lehet előállítani (lásd még a Rákenergetika című blogbejegyzést is a részletekért).

7. – A normális sejtnövekedést hormonális folyamatok vezérlik. Azokat a géneket, amelyek növelik a növekedést proto-onkogéneknek, míg azokat, amelyek csökkentik a növekedést, tumorszupresszor-géneknek nevezzük.  Normális esetben ezek a gének egyensúlyban működnek. Amikor a genetikai mutációk a proto-oknkogének túlzott aktiválódását okozzák, akkor ezeket onkogéneknek nevezzük.

8. – A rákos sejtek egy telomeráz nevű enzimet termelnek, amely megnöveli a DNS végén levő telomerek hosszát. Ez gátolja mind a természetes sejtöregedési folyamatot (szeneszcencia), mind az apoptózist és gyakorlatilag replikatív halhatatlanságot biztosít nekik. Egy sejtkultúrában a rákos sejteket örökké lehet tenyészteni.  Amikor egy normális sejt elöregszik, vagy úgy megsérül, hogy nem lehet megjavítani, egy programozott sejthalál folyamaton, - apoptózison - megy keresztül. A rákos sejtek ellenállnak az apoptózisnak, ami felborítja a sejtosztódás és sejthalál egyensúlyát és lehetővé teszi a szövet túlzott növekedését. A rákos sejteknek át kell törniük a körülvevő struktúrát, túl kell élniük a véráramban megtett utat, majd meg kell telepedniük egy idegen környezetben. A túlélés érdekében valahogy ki kell kerülniük az immunrendszert is, amit arra terveztek, hogy elpusztítsa őket. A rák génmutációs képessége messze meghaladja szinte minden más élő dolog mutációs képességét. A rákos sejtek a kevésbé hatékony glikolitikus útvonalat használják, még a megfelelő mennyiségű oxigén jelenlétében is (Warburg effektus). A rák jellemzői tehát egyben az egysejtűség jellemzői is.

9. –Az emberi testben több mint kétszáz féle speciális sejt található, amelyeket nagyjából öt kategóriába sorolhatunk: hámszövet, kötőszövet, vér, idegszövet és izom. Egy adott szervezeten belül az összes sejt együttműködik, ami lehetővé teszi a munkamegosztást, valamint a szerkezet és a funkció specializálódását. Ez lehetővé teszi számára, hogy uralja a környezetét rendszer szinten, viszont a sejtek annyira specializáltak, hogy egyedül nem tudnának túlélni.

10. – Egy korábbi ősi fenotípushoz való visszatérést, az evolúciós múltba való visszatérésnek, atavizmusnak neveznek. Az atavista elmélet szerint az egysejtű szervezetek tartalmazzák a genetikai programozás eredeti magját, amely lehetővé teszi a növekedést, a halhatatlanságot, a mozgást és a glikozist. A többsejtű szervezetekben új genetikai programozás kerül a régi magra, hogy a régi kompetitív viselkedést kooperatív viselkedésre változtassa. Ha ezek a hozzáadott genetikai kontrollok sérülnek, akkor az ősi tulajdonságok újra érvényesülnek. A földi élet az egysejtűségtől a többsejtűségig fejlődött. Az összetettség és specializáció lehetővé teszi, hogy a többsejtű szervezetek domináljanak. A rák a többsejtű együttműködés összeomlása. Ha a sejtek együttműködési szabályai felbomlanak, a sejteknek vissza kell térniük az eredeti egysejtű túlélő programjukhoz. Együttműködés nélkül vagy versenyzel, vagy meghalsz. Minden többsejtű élet tartalmazza a rákhoz vezető alapvető útvonalakat.

11. – Eddig azt hittük, hogy a mutációk a véletlen folytán halmozódnak fel. A karcinogének növelik a mutációs rátát, ami miatt egyes sejtek véletlenszerűen rákossá alakulnak. Nagy hiba! A mutációk felhalmozódnak, de előfordulásuk nem véletlenszerű! Annak a valószínűsége, hogy véletlenül ennyi mutáció jöjjön létre, amelyek nem ölik meg a sejtet, vagy nem javítják meg, hanem erős, új képességekkel ruházzák fel ilyen rövid idő alatt, alig, alig több a semminél. Azt sem vettük figyelembe, hogy a rák kialakulásához szükséges mutációs ráta sokkal magasabb, mint az emberi sejtek jól ismert mutációs gyakorisága. A normális sejtek nem mutálódhatnak közel sem olyan gyorsan, mint a rák kialakulásához szükséges. Ráadásul, a több mint négyszáz onkogén közül egy sem használható végleges, gyógyszercélpontként, mert ezek is mutálódnak a rák kifejlődése során és elvesztik jelentőségüket (lásd még a Rákstratégia című blogbejegyzést is a részletekért). A terápiával szemben ellenálló daganatok esetében a rák gyakran azután ölt még agresszívebb formát, hogy a kialakulásukért felelősnek hitt onkogén működése magától megszűnik (ezt az onkogének abláziójának nevezik).

12. – A rák nemcsak genetikai, de ökológiai betegség is. A környezetnek óriási szerepe van abban, hogy egy rákos sejt fejlődik-e. A gének csak az életmóddal és a táplálkozással kapcsolatos interakciók következtében okozhatnak rákot. A gének kifejeződése fontosabb lehet, mint maga a gén. Az epigenetikai változásokat pedig túlnyomó részt a környezeti tényezők befolyásolják. Ez egy óriási lehetőség, mert azt jelenti, hogy a génjeink nem határozzák meg sorsunkat. A rák elleni elképesztő háborúban ezzel évtizedek óta egy teljesen új front nyílik meg (lásd a Rákterápia című blogbejegyzést).