Rákstratégia

A rák fejlődése három szakaszra osztható. Az első az átalakulás, a normális sejt első lépése a rák felé, ami egy genetikai válasz a sejt sérülésére. A második a progresszió, ha a növekedési faktorok módosult aktivitása termékeny környezetet biztosít a rákos burjánzás számára. A harmadik szakasz a metasztázis, vagyis a rákos sejteknek az első kialakulási helyéről a test egy másik részébe való terjedése.

Logikusan azt feltételeztük, hogy a rák idő és térbeli evolúciója időrendben pontosan ebben a sorrendben történik. Sőt, azt is feltételeztük, hogy maga a metasztázis két sorrendi lépésben történik: előbb a környező szövetek inváziója, majd a távoli helyekre történő áttétképződés. Hát nagyot tévedtünk.

A legújabb kutatások azt mutatják, hogy az áttétképződés az onkogenezis egyik legkorábbi, nem pedig késői lépése. Az elsődleges daganat már nagyon korai stádiumában rákos sejteket bocsájt ki a vérbe, gyakran már akkor, amikor az elsődleges daganat még ki sem mutatható! Ezeket nevezzük keringő tumorsejteknek (CTC). A legújabb technológiai fejlesztések lehetővé tették, hogy a véráramban levő rákos sejteket, a CTC-ket, még rendkívül alacsony koncentrációban is kimutathassuk. Ezeknek a rövid életű rákos sejteknek a vérben való követése forradalmasította a rák fejlődésének és az áttétképződés mechanizmusának a megértését.

 A véráramban a CTC-k nem sokáig maradnak életben. Legtöbbjük csak néhány órát él, ezért nem ismerték fel őket egészen a közelmúltig. A véráramlás turbulenciája állandó veszélyt jelent a rákos sejtek számára. Sok rákos sejt szétszakad a rohanó véráram erejétől, egy nagyon kevés részük azonban túléli. Azután ott vannak a velünk született immunrendszer természetes ölősejtjei. Ezek azonnal megtámadják és levadásszák őket. Egy kevés részüknek mégis sikerülhet megvédeni magukat (1).

Genetikailag különböző keringő tumorsejtek milliói vannak kitéve a rákellenes védekezés által kifejtett szelekciós nyomásnak. Míg a legtöbb CTC azonnal elpusztul, amint elhagyja az elsődleges tumor helyét, nagyon ritkán egy-egy ritka genetikai mutáns túléli a véráramban átélt megpróbáltatásokat. A véráram folyamatosan mozog, lüktet, így az érfalon való megkapaszkodás egy távolabbi helyen sem egyszerű feladat, még akkor sem, ha naponta több-millió, a gyakori mutációk miatt genetikailag különböző, rákos sejt kerül a véráramba. Ezek közül azok, amelyeknek sikerül kikötni egy számukra idegen helyen, az immunrendszer áldozatai lesznek, mert még nem képesek túlélni a máj, a csont, a tüdő, az agy ellenséges partjain. Néhányan azonban elég sokáig keringenek és életben maradnak a véráramban ahhoz, hogy megtalálják a kiindulási helyüket, az elsődleges daganatot. A visszatérő CTC-knek nincs szükségük újabb genetikai adaptációra ahhoz, hogy túléljenek a tumor mikrokörnyezetében, hiszen innen származtak. A savas környezet ráadásul elnyomja az immunfelügyeletet, amely a véráramban pusztította őket. Ezt a jelenséget nevezik a tumor önszaporodásának.

Csak azok a rákos sejtek tértnek vissza, amelyek elég alkalmazkodóképesek ahhoz, hogy túléljék a véráram veszedelmeit. Ezek a rákos sejtek, amelyek rendelkeznek a véráramban való túlélés képességével felveszik a versenyt a kevésbé agresszív eredeti rákos sejtekkel, hogy újratermeljék az elsődleges daganatot. A szelekciós nyomás hatására az elsődleges daganatot egy agresszívabb törzs váltja fel és a folyamatosan véráramba kerülő új CTC-k már fokozatosan ennek a törzsnek a termékei. Ezek a sejtek most már egy kicsivel jobban ellenállnak a támadásoknak, mint az előző generáció. Az új CTC-k többsége szintén elpusztul, de ismét előfordul néhány ritka mutáns, amely a véráramban fokozottabb túlélési mechanizmusokat fejlesztett ki, visszatér és újra elszaporodik az elsődleges tumor helyén.

A ciklus újra meg újra ismétlődik, hónapok, évek vagy évtizedek alatt és minden ciklus új mutációkat hoz létre, amelyek jobb túlélést tesznek lehetővé a véráramban. Az elsődleges daganatot saját metasztatikus utódjai kolonizálják újra! Ez a folyamat végre megmagyarázza a genetikai sokféleséget az elsődleges tumor helyén, ez az intratumorális heterogenitás (ITH). Ugyanazon tumortömegben több különböző klón található, amelyek a bevándorlás és az önszaporodás különböző hullámait tükrözik (2).

A tumor önszaporodása felerősíti a legagresszívebb klónokat és lehetővé teszi a túlélőképességet hordozó tulajdonságok szelektív fokozását. Elegendő idővel és daganatos fejlődéssel a rákos sejtek már képesek viszonylag jól túlélni a véráramba jutást, a véren keresztül haladva megtapadni egy új helyen, és a különböző szervekben landolni. De az idegen hely ismét ellenséges talaj lesz a rákos sejtek számára, amire még nem voltak felkészítve. Idővel a rák kiválasztja az a több száz mutációt is, amelyek ahhoz szükségesek, hogy sikeresen áttétet képezzenek (3).

Azzal kezdik, hogy létrehoznak egy új sejtkolóniát (mikrometasztázist), amely akár évekig, évtizedekig is szunnyadhat. A sejtek nemzedékei során azok a mutációk, amelyek lehetővé teszik a túlélést és a növekedést, szelektív előnyt élveznek. A genetika sokféleséget némileg korlátozza a szűk keresztmetszet jelensége, mivel a legtöbb rákos sejt elpusztul, amikor áttétképzésre törekszik. Az áttétes hely teljesen más genomikát mutat, mint az elsődleges daganat, amely tükrözi az áttétes helyen való túlélés különleges kihívásait (4).

A természetes szelekciós nyomás az agresszívebb és primitívebb tulajdonságoknak kedvez. Az új sejtek áttétes daganattá mutálódnak, amely most már képes növekedni. A rákos sejt, az áttétképződési útvonal minden lépésénél új, hihetetlenül komplex készségeket kel elsajátítson és alkalmazzon, ami a normális gén többszörös genetikai mutációját igényli. A mutációk bizony nem véletlenszerűen halmozódnak fel, hanem a darwini evolúciós folyamat során gondosan kiválasztódnak. A rákos sejtek kis csoportja, a daganat, elkezd növekedni, ami veszélyt jelent a szervezetre, ezért aktiválja a fejlett és hatékony rákellenes mechanizmusait (5).

A legtöbbször a szervezet elpusztítja ezt az invazív fajt, de ha a krónikus sejtkárosodás továbbra is fennáll, egy esetleges ritka mutáció lehetővé teszi, hogy a rák túlélje a szervezet védekezését.  A kis rákban intratumorális heterogenitás alakul ki, amely lehetővé teszi az elágazó láncú evolúciót (6).

A környezet szelekciós nyomást gyakorol annak a kiválasztására, hogy milyen genetikai változások a legkedvezőbbek a túlélés szempontjából. Idővel a tumoros evolúció szelektál a többi túlélési tulajdonság kifejeződésére, amely akár évtizedekig is eltarthat. Rájöttünk, hogy a rák nem egy ész nélküli mutációs gépezet. A mutációk nem véletlenszerűek, hanem a daganatos evolúció folyamata vezéreli azokat. A rák egy inváziós faj, amelyik a létezésért küzd. Velünk. (7)

________________________________

1. - Az immunrendszer T-sejtjei a profi gyilkosok, a kórokozók elpusztítására tervezett rendkívül halálos sejtek. A T-sejteknek meg kell ölniük a beteg vagy fertőzött sejteket, de a normálisokat békén kell hagyniuk. A szervezet ezért szigorúan ellenőrzi ezeket a halálos fegyvereket. Ehhez két pozitív és egy negatív kontrollt is használ. Két receptornak kell egyszerre aktiválódnia ahhoz, hogy egy T-sejt beinduljon. A T-sejtnek mind a tumorantigént (első kapcsoló), mind pedig a CD28 nevű kostimulációs receptort (második kapcsoló) észlelnie kell. A negatív kapcsoló, a CTLA-4 receptor ellenőrző pontként működik a T-sejtek számára. Ha ez nincs aktiválva, akkor elindul a támadás. Ha aktiválódik, akkor az immuntámadás leáll. Ezt a kapcsolót (kill swich) nyomja meg James Bond, amikor hatástalanítja az atombombát és a rákos sejtek is ezt a gyilkos kapcsolót utánozva kerülik el a halálos T-sejteket. Ha ki tudnánk kapcsolni ezt a gyilkos kapcsolót, akkor a T-sejtek teljes támadást indíthatnának a rákos sejtek ellen. Az első kill swich blokkoló gyógyszert (Ipilimumab) 2012-ben hozták forgalomba és eredményesen javította a túlélést az előrehaladott melanómában. Felfedeztek egy másik T-sejtölő kapcsolót is, ez a PD-1 (programozott-sejthalál-fehérje-1). A normális sejtek PD-1-et fejeznek ki a felszínükön, hogy megvédjék magukat az immunrendszer támadásától. A rákos sejtek bőségesen termelnek PD-1-et, hogy normális sejtnek álcázzák magukat. Olyan PD-1-et blokkoló antitesteket fejlesztettek ki 2014-ben, amelyek sikeresen feloldják a gyilkos kapcsolót.

2. - Intratumorális heterogenitásról beszélünk, ha jelentős elváltozások léteznek még egyetlen tumoron belül is. A legtöbb rákos megbetegedés egy domináns klónt tartalmaz, ami a tumor több mint 50 %-át teszi ki, a fennmaradó rész pedig többféle, genetikailag eltérő szubklonális sejtpopulációt tartalmaz. Néha hihetetlen különbségek vannak a rákos sejtek között egyetlen daganaton belül. A daganatok összetétele időben is változik. Folyamatosan keletkeznek új mutációk, míg mások kihalnak.

3. - A legtöbb mutáció halálos a sejt számára, de egy kis százalékban lehet semleges vagy éppen hasznos is. A leggyakoribb rákos megbetegedésekhez több mutációra van szükség, de nagyon ritkán egyetlen mutáció is elég lehet ahhoz, hogy a normális sejtekből rákos sejtek váljanak. A normális sejt különböző mechanizmusokkal rendelkezik a károsodott DNS javítására, ezért, ha a károsodás kisebb mértékű, rendszerint helyreállítható. Ha azonban a javító mechanizmusok nem tudnak lépést tartani az okozott károsodással, akkor a mutációk felhalmozódnak. Annak az esélye, hogy egy sejt véletlenszerűen megszerezze az összes szükséges mutációt ahhoz, hogy rákossá váljon kicsi, de ha a mutációs ráta elég magas, akkor ez biztosan megtörténik. Ez megmagyarázná, hogy miért tart változó ideig (gyakran évtizedekig) a rák kialakulása és miért nő meredeken, a statisztika szerint, a rák kockázata a negyvenöt évnél idősebbeknél.

4. - Az elsődleges ráktumor néha olyan kicsi marad, hogy még a modern technológiákkal sem lehet kimutatni. Gyakran nem találják meg az elsődleges helyet, mert vagy túl kicsi, vagy már eltűnt. Valahogy mégis áttétet képez.

5. - Ide tartozik az apoptózis, a DNS felügyelet, a DNS javító mechanizmusok, az epigenetikai módosulások, a sejtosztódások korlátozott száma (Hayflick határ), a telomerek rövidülése, a szöveti felépítés és az immunfelügyelet.

6. - Lineáris evolúció helyett, a rák nem egyetlen lánc mentén, hanem több szálon fejlődik. Amikor a rák akadályba ütközik, csak egyetlen rákos szubklónnak kell túlélnie ahhoz, hogy újra benépesítse a daganatot. Ezért nem valószínű, hogy egyetlen mutációt célzó gyógyszer sikeresen kezelje az egész daganatot, sőt lehetővé teszi a rák számára a gyógyszerekkel szembeni rezisztencia kialakulását.

7. - Több száz mutáció szorosan együttműködve hozza létre a rákot. Annak a valószínűsége, hogy véletlenül ennyi mutációt hozzunk létre, amelyek nem ölik meg a sejtet, vagy nem javítják meg, hanem erős, új képességekkel ruházzák fel ilyen rövid idő alatt, lássuk be, alig, alig több a semminél. De ha mégis, mégis megtörténne, akkor a ráknak rendkívül ritka betegségnek kellene lennie. A rák egy gyakori gyakori, nem pedig ritka esemény. Miért olyan gyakoriak a rákos megbetegedések? Jó kérdés. Továbbá a történelem során minden rákos megbetegedés egymástól függetlenül alakult ki, de mégis ugyanúgy néz ki. Miért hasonlítanak annyira egymásra a rákos megbetegedések? Mekkora az esélye annak, hogy több millió egymástól függetlenül fejlődő mutáció után minden rákos megbetegedés mikroszkopikus szinten, az összes többitől szinte megkülönböztethetetlenül fog kinézni? Vagy miért válhat bármelyik sejt a szervezetben rákossá?   

Válaszokat a legújabb kutatások eredményeire támaszkodva kaphatunk ezekre a kérdésekre. Lásd a következő részben! 😊