Ráktörténet

A 20. századvég genetikai paradigmája szerint valamilyen szövet rákosnak tekinthető, ha növekszik, halhatatlan, mozog és megváltoztatja a sejtenergetikát. Azért halálos, mert terjed, nem azért, mert nagy. A kézenfekvő megoldás, hogy meg kell ölni. Ez a logika adta a műtétet, a sugárkezelést meg a kemoterápiát, amelyek ma is a rákkezelési protokollok alapját képezik ^[1].

Megértettük a rák kiváltó okát: a rákkeltő anyagok (karcinogének) génmutáció által okoznak rákot. Több genetikai mutáció szükséges ahhoz, hogy egy sejt kifejlessze ezt a négy jellemzőt. Az 1970-es években felfedezett onkogének és tumorszupresszor gének úgy tűnt, hogy magyarázatot adnak arra, hogy a rákos sejtek miért növekednek olyan gyorsan. A legtöbb rákos megbetegedés ugyanis számos változást (mutációt, vagy módosult metilációt) tartalmaz ezekben a génekben. Rövidesen kialakult egy széles körben elfogadott mutációs elmélet, a szomatikus mutációs elmélet (SMT), amely a rákot a felhalmozott genetikai mutációk által okozott betegségnek tekinti ^[2].

Az SMT áttörést jelentett, új kezelések és új kutatási irányok jelentek meg, pislákolni kezdett a fény az alagút végén. Ha képesek lennénk ezeket a mutációkat azonosítani és kezelni, képesek lennénk a rák meggyógyítására. Ahelyett, hogy a rákgyógyászat hagyományos, válogatás nélküli eszközeit használnánk (vágás, égetés, mérgezés), precíz molekuláris eszközökkel új eljárásokat fejleszthetnénk ki a rák gyógyítására ^[3].

Nos, nagyon úgy nézett ki, hogy az SMT beváltja az ígéretet, mert a század végéig látványos fegyvernek bizonyult a rák elleni küzdelemben. Megkezdődött a genetikai forradalom. A technológiai fejlesztés és az orvosi ismeretek megszerzése felgyorsult. Az első kifejlesztett gyógyszerek, az Imatinib ^[4] és a Trastuzumab ^[5] azonnal sikert arattak. Ezek lettek a precíziósan célzott kemoterápia új korszakának előhírnökei. Ekkor 2001-et írtunk. Számos gyógyszergyár, egyetem és start-up cég csatlakozott az új aranylázhoz. Az új gyógyszereket „megfelelően” árazták be ^[6], és az első néhány gyógyszerből származó nyereség bőségesen fedezte a fejlesztés költségeit. Úgy tűnt, hogy egy rákmentes világ küszöbén állunk. A fény az alagút végén egyre erősebben világított. Hamarosan rájöttünk, hogy az bizony csak a szembe jövő mozdony fénye. 

Az SMT paradigma 2015-ig egyeduralta a rákkutatást, annak ellenére, hogy az utolsó két évtized eredményei magától beszéltek: a gyakori ráktípusok túlélési esélyei alig változtak, a rákos megbetegedések aránya nem csökkent, a rákos emberek nem éltek tovább. Azoknak a kutatóknak az eredményei, amelyek nem feleltek meg az SMT axiómáinak, megkapták a téves, nevetséges, komolyabb esetekben az elítélendő jelzőt. Az akadémiai világban ez a legnagyobb trágárságnak számít. Pedig pénzből nem volt hiány. A rákkutatásra és programokra fordított évi összeg csak az USA-ban meghaladta az évi 20 milliárd dollárt. A kutatókból sem volt hiány. A pubmed.gov több mint 3 millió tudományos cikket tartalmazott a rák témájában. A támogatásból sem volt hiány. A 2000-ben befejezett Humán Genom Projekt feltérképezte ugyan a teljes emberi genomot, de nem hozott elég hasznos felismerést a rákról. Ezért 2005-ben egy újabb projekt indult, a Rákgenom Atlasz Projekt. Ez a még kiterjedtebb projekt több száz rákos beteg genomjának a szekvenálását jelentette. Ez sem volt olcsó ^[7]. Végül 2018-ra fejeződött be és végre az emberiséget sújtó szinte valamennyi rákos megbetegedés genetikai kódja ismerté vált. Átütő siker volt? Megnyertük a csatát? Hát, nem.

A problémát az okozta, hogy túl sok mutációt találtak. Nagyon, nagyon sokat. 2015-ig a kutatók tízmillió különböző génmutációt azonosítottak. Ekkor még azt gondoltuk, hogy azért a csatát meg fogjuk nyerni. De jöttek tovább a nyugtalanító jelek. A legtöbb rákos tumorban nem egy, két, vagy esetleg három génmutációt találtak, hanem több tízet, esetenként több százat ^[8]. Sőt, azt is megfigyelték, hogy személyenként eltérőek a mutációk, vagyis két különböző, de azonos típusú rákban szenvedő, rákbetegnek eltérő, vagy teljesen más mutációja van ^[9]. Ekkor még konokul hajtogattuk, hogy a csatát meg kell nyerni. De jöttek az újabb nyugtalanító jelek. Megállapították, hogy a mutációk nem csak betegről betegre, hanem ugyanazon betegnél is eltérőek, ugyanazon tumoron belül. Ekkor a kutatók már arra koncentráltak, hogy ezt a csatát nem szabad elveszíteni ^[10]. De jött az újabb rossz hír. Ugyanannál a betegnél az áttétel genomja is különbözik az eredeti tumor genetikai felépítésétől. A tudósok fohászkodtak; a csatát nem kéne elveszíteni. A kegyelemdöfést az a felfedezés adta, amelyik megállapította, hogy ugyanannál a betegnél az áttétképződés különböző helyei különböző mutációkat mutatnak.  Ráadásul az is megállapítást nyert, hogy néhány egészséges embernél megfigyelhető mutációk azonosak voltak a rákosoknál előforduló genetikai mutációkkal ^[11]. Ez már túl sok volt, az SMT végleg elvesztette a csatát. Néhány valóban hatékony kezelésnél többet nem tudott nyújtani.  A rákkutatás dollármilliárdjaiból piacra dobott rengeteg új rákgyógyszer pár eset kivételével csupán kis mértékben hatékony, de legalább nagyon drága ^[12]. 

Az SMT nagy ígéretekkel s figyelemre méltó gyógyszerekkel indult, de ezek az áttörések kivételnek bizonyultak, nem pedig szabálynak. Ilyen eredményekkel aligha lehet megnyerni a rák elleni háborút. Az SMT rákkutatás sok publicitást és izgalmat, de kevés tényleges előrelépést eredményezett. Miközben a közmédia beleverte a közfelfogásba, hogy az orvostudomány ugrásszerűen halad előre a rák elleni harcban, a rákterápia fejlődése messze elmaradt a technika és az orvostudomány szinte minden más területétől, és … a rákos betegek többnyire meghaltak.

Hol szúrtuk el? A rákos sejteket genetikai hibák véletlenszerű gyűjteményének tekintettük, közben, mint kiderült, egy rendkívül magasan szervezett szisztematikus túlélési technika. A rák nem pusztán balszerencse kérdése, sőt. A rák kialakulása mind a genetikai mutációktól, mind pedig annak a környezetnek a szelekciós nyomásától függ, amiben a rák növekszik. A környezet epigenetikai módosulásokkal változtathat meg egy szervezetet anélkül, hogy a DNS-ét megváltoztatná ^[13]. Az epigenetikai változásokat túlnyomó részt a környezeti tényezők befolyásolják, mint pl. az étrend és a testmozgás.  A környezetnek óriási szerepe van abban, hogy a rák növekszik-e. Bizonyos körülmények között (pl. magas inzulinszint esetén) virágzik, míg más körülmények között nem tud megtelepedni. A rák újfajta megértése jelentős hatással van a megelőzésére és kezelésére ^[14]. 

Az ősi kínai stratégia szerint (Sun Tzu – A háború művészete), a háborúban az az út, hogy elkerüljük azt, ami erős és lecsapjunk arra, ami gyenge. A rák korábbi paradigmái a rákot a saját játékában próbálták legyőzni.  A rák erősségeit támadtuk, nem a gyengeségét.

A rák egy dolgot sokkal jobban csinál, mint bármi más: növekszik. Mi megpróbáltuk a túlzott növekedést mutató részeket méreggel, égetéssel, vágással elpusztítani. Voltak figyelemre méltó sikerek. Néha nyertünk, de túl gyakran vesztettünk. Amikor a rák kiújult ellenállóvá vált a korábbi kezelésekkel szemben.

A rák mesteri alakváltó, gyakrabban és jobban mutálódik mint bármi más az ismert világban. Második körben, megpróbáltuk célzott precíziós kemoterápiával (adott mutáció gyógyszeres megcélzásával) elpusztítani a rákot. De míg a kezelések statikusak voltak, a heterogenitás dinamikus. Az elágazó láncú evolúció lehetővé teszi a rák számára, hogy különböző géneket aktiváljon, megkerülve azt az útvonalat, amit megpróbálunk blokkolni.

Mivel a szervezetünk az évmilliók során egy erős, többoldalú védelmet fejlesztett ki az idegen betolakodók ellen, a háború megnyerésének logikus stratégiája a saját velünk született védekezésünk erősítése, támogatása. Erre a feladatra a legerősebb fegyverünk az a rendszer, ami megvéd minket. Az immunrendszer. (lásd Rákterápia, Napi filózás V. blogbejegyzést) 

________________________

1. – A sejtszintű tömeggyilkosság kivitelezéséhez lokálisan ható módszerekre van szükség, mint például vágás (műtét) és égetés (sugárzás), illetve az áttételes esetekben mérgezés (kemoterápia). A műtét menete az összes rákos szövet és az egészséges szövetek egy részének eltávolítását jelenti. Ugyanis, ha a rákos sejtek körüli normális szövetekben mikroszkopikus részecskék maradnak, akkor a rák elkerülhetetlenül kiújul. Ezért az orvosok megközelítése: ha egy kis műtéti beavatkozás jó, akkor egy nagy beavatkozás egyenesen csodálatos. A frakcionált sugárterápia (kis dózisú, több nap alatt beadott sugárzás) hatékonynak bizonyulhat, ha a rák lokalizált marad. A rákos sejtek érzékenyebbek a röntgensugárzás okozta károsodásra, mint a környező normális szövetek és remélhetőleg elpusztulnak, miközben csak olyan normális sejtek károsulnak, amelyeknek van esélye a gyógyulásra. Remélhetőleg. A kemoterápia egy szisztémás, szelektív toxin alkalmazását jelenti, ami a gyorsan növekvő sejtekre hat fatálisan. Mivel a rákos sejtek mindenike gyorsan növekvő, ezért szerencsés esetben korábban meggyilkolhatóak mint a normális sejtek vagy maga a páciens. Sajnos a szervezet gyorsan növekvő normális sejtjei, mint a szőrtüszők, a gyomor és a belek nyálkahártyája, ugyancsak károkat szenvednek. Ők a járulékos vesztesség.

2. – Az onkogének aktiváló mutációi és a tumorszupresszor gének inaktiváló mutációi egyaránt felgyorsíthatják a szomatikus sejtek (minden sejt kivéve az ivarsejteket) növekedését, a mutációk felhalmozódhatnak és ezek véletlenszerű felhalmozódása rákhoz vezethet. A rákkeltő anyagok azért okoznak rákot mert mutagének, azaz növelik a génmutációk arányát. Ez a paradigma a kutatást a külső tényezőkről (vegyi anyagok, sugárzás, vírusok stb.)  a belső hibákra (genetikai mutációk) összpontosította.

3. – Génekkel kreált specifikus antitestek segítségével célzott méreganyaggal támadnánk meg a rákos sejteket. Már csak meg kellett találni a különböző rákos megbetegedések mutációit, majd megtervezni a megfelelő gyógyszereket a mutációk elpusztítására.

4. – A krónikus myelogén leukémia sajátos megnyilvánulása, hogy a 9-es kromoszóma egy darabja a 12-es kromoszóma végére kerül.  Ennek a rendellenességnek a hatására a gének egy bcr/abl-kináz néven ismert abnormális fehérjét termelnek, amely bekapcsolja a sejtnövekedést és soha nem kapcsolja ki. A Ciba-Geigy (ma Novartis) egy olyan gyógyszert fejlesztett, amely blokkolja ezt a kinázt. A szájon át szedhető, gyakorlatilag mellékhatások nélküli gyógyszer (neve Imatinib) hatására a betegek 95%-ánál teljesen eltűntek a leukémiás sejtek.

5. – Az MIT egyetem kutatói felfedezték, hogy az agresszív emlőrákos esetek 30%-ában a HER2/neu nevű onkogének által termelt fehérjék a normális mennyiség százszorosát is meghaladja. A Genentech gyógyszergyár lokalizálta a kromoszómában ezt a gént, de nem sikerült olyan kémiai vegyületet létrehoznia, ami olyan sikeresen blokkolja a HER2 fehérjét, ahogyan azt az Imatinib tette a kinázzal. A Genentech azonban felismerte, hogy a HER2 egy DNS szekvencia, az antitestek pedig a specifikus DNS szekvenciák felismerésére szolgálnak. Az akkori géntechnológia (1995) figyelemre méltó teljesítményével létrehoztak egy antitestet a HER2 gén egyedi blokkolására, amelyből a Trastuzumab (más néven Herceptin) nevű gyógyszer lett. A gyógyszer mintegy harmadával csökkentette az emlőrák okozta halál kockázatát.

6. – Az Imatinib szedése évi 26 ezer dollárba került a 2001-es bevezetésekor. Megérte mert valóban csodaszer volt. 2005-ben az ára kb. 5%-kal kezdett emelkedni évente. 2010-től már az inflációval korrigált árak 10%-át tette ki az emelkedés. 2016-ra a csodaszer egy évre szóló adagja már 120 ezer dollárba került. Ezután megjelentek az új versenytársak is a piacon. Nem számított, mert ezeknek az ára még nagyobb volt. Az inflációval kiigazított árak átlagosan 18 %-kal emelkedtek napjainkig függetlenül a meglévő versenytől, vagy a gyógyszerek hatékonyságától. Az Imatinib előállítási költsége 144 dollár egy évi adagra számítva. Na és? A gyógyszerárakat csak az korlátozza, hogy mit tud elviselni a fizető beteg. 

7. – A projekt becsült költsége 1,35 milliárd dollár volt kilenc év alatt. További 300 millióval támogatták 2009-ben és nagyobb Nemzetközi Rákgenom Konzorciummá bővült, ami 16 nemzetet, több tucat kutatóintézetet és több mint 150 kutatót alkalmaz.  Míg a Humán Genom Projekt egyetlen emberi genomot szekvenált, a Rákgenom Atlasz projekt több mint tízezer teljes genom szekvenálását végezte el és több mint tízezer, harminchárom különböző ráktípusra kiterjedő tumor részletes genomelemzését tartalmazza (PanCancer Atlasz, 2018).

8. – Összesen 189 gént találtak, amelyek rendkívül gyakran mutálódnak a két leggyakoribb rák esetében, az emlőben és a vastagbélben. Minden tumor átlagosan 11 olyan mutációt hordozott, amelyek személyenként teljesen másak voltak. De a legtöbb rákos megbetegedés ötven-nyolcvan mutációt is tartalmaz, ahol már a kombinációk száma gyakorlatilag végtelen.

9. – Például két klinikailag azonosnak tűnő emlőrák genetikailag teljesen különböző lehet, adott esetben alig hasonlítanak egymásra. Kiderült, hogy a leggyakoribb rákos megbetegedések esetében száz véletlenszerűen tanulmányozott eset száz különböző genetikai mutációs profillal rendelkezett, amelyek mindenike teljesen különbözött a többitől. Ezek az eredmények éles ellentétben állnak az SMT hajnalán nyújtott eredménnyel, ahol egy adott ráktípus minden egyes esete egyetlen azonos mutációval rendelkezett.

10. – Kétségbeesetten próbáltak értelmet adni a hihetetlenül nagyszámú, azonosított genetikai mutációnak. A többszörös egyedi mutációkat útvonalakba sorolták. A karcinogenezis szempontjából fontosnak ítélt mutációkat drivereknek nevezték el, Más mutációkat, amelyekről úgy vélték, hogy nincs hatásuk, passenger mutációknak nevezték. De a legtöbb rákos megbetegedés több tucat mutációval rendelkezett, amelyek minimálisan, de különböző képen járultak hozzá a rák növekedéséhez. Összesen 120 különböző driver mutációt azonosítottak. Emlő- vagy vastagbélrákhoz kb. 13 driver mutációra volt szükség, a hasnyálmirigyrákhoz 49 driver mutációra, a melanómához 200, a leukémiához 9 driver mutációra volt szükség.

11. – Egy sejt DNS-ének 4 %-a tartalmazhat mutációkat, úgy, hogy a sejt még mindig normálisan néz ki és viselkedik. Az emberi sejtben kb. 25 ezer gén van, tehát nagyjából ezer gén mutálódhat anélkül, hogy a szervezet elrákosodna.  A rákgenom atlasza rengeteg mutációt tartalmaz, de egy fontos kérdés, amivel nem törődtek az az, hogy hány normális sejt hordozza ugyanazokat a mutációkat, mint a rákos vonal, de mégsem fejlődik rákká?

12. – A képzelt genetikai forradalom alacsonyan függő gyümölcseinek nagy részét leszedték az Inatinibbel és a Trastuzumabbal. A személyre szabott rákkezeléseket végző kórházakban többezer teljes genomvizsgálaton átesett betegekből csak kb. 4%-nak sikerült végül célzott kezelést összeállítani és nem minden illesztett beteg reagált jól a kezelésre. Ez volt a legmodernebb kezelés a rák genomikai orvoslásában 2018-ban. A gyenge eredmények nem a gyógyszerek hiánya miatt adódtak. Közel száz új gyógyszert hagytak jóvá előrehaladott vagy áttétes rák kezelésére 2006 és 2018 között. Mégis, a sok új gyógyszer és a rák genomszekvenálásának rohamosan fejlődő technológiája ellenére a betegeknek kevesebb mint 5%-a részesült valami előnyben a genom-célzott kezelésből.

13. – Az epigenetikai mintázat, és azon keresztül a genom transzkripciós aktivitásának módosulása is hozzájárul a különböző mutációk kialakulásához az evolúció során. Az epigenetikai változások fő mechanizmusa a DNS metiláció. Az öregedés és a tumoros megbetegedések kialakulása folyamán hasonló metilációs változásokat figyeltek meg. Jellemző a globális hipometiláció, de bizonyos gének, pl. a tumorszupresszor gének hipermetilációja is történik. Ezért, az életkor előrehaladtával növekszik a tumorok létrejöttének a valószínűsége. A közelmúltban végzett egyedi nukleotid felbontású, teljes genomszintű DNS metilációs vizsgálatok eredményei alapján lehetőség nyílt a DNS metiláció mutációs gyakoriságra tett hatásának pontosabb tanulmányozására. 

14. – A rák nemcsak genetikai, de ökológiai betegség is. A környezetnek óriási szerepe van abban, hogy egy rákos sejt fejlődik-e. A gének csak az életmóddal és a táplálkozással kapcsolatos interakciók következtében okozhatnak rákot. A gének kifejeződése fontosabb lehet, mint maga a gén. Az epigenetikai változásokat pedig túlnyomó részt a környezeti tényezők befolyásolják. Ha megértjük, hogy milyen környezetre van szüksége a ráknak, akkor a környezet megváltoztatásával a kockázatot akár harmadával is csökkenthetjük. Ezt elsősorban az étrend és az életmód megváltoztatásával érhetjük el.. Ez hihetetlen lehetőség, mert azt jelenti, hogy nem a génjeink határozzák meg a sorsunkat. A rák elleni elképesztő háborúban ezzel évtizedek óta egy teljesen új front nyílik meg.